前立腺がんに対するホルモン療法について
前立腺がんに対する治療方法は、病気の進行度合い（ステージ）によって異なります。
前立腺がんが前立腺にとどまっている場合には、手術治療あるいは放射線治療を行うことで完治（根治）を目指すことができますが、残念ながら前立腺がんがリンパ節や骨に転移を起こしてしまった場合（ステージ４）完治は困難です。転移した前立腺がんに対しては男性ホルモンを低下させる「ホルモン療法」が治療の中心になります（転移を起こしていても手術や放射線治療を行うことがありますが稀です）。
①ホルモン療法とは？
ホルモン療法は、お薬を使用し体内の男性ホルモンを低下させる治療です。前立腺がんの栄養素である男性ホルモンを無くすことで、兵糧攻めにあった前立腺がん細胞は縮小します。注意点は、「前立腺がん」細胞はホルモン療法によって弱りますが、完全に死滅させられるわけではないことです。前立腺がん細胞の多くはホルモン療法で弱りますが、残念ながら時間とともにホルモン療法が効かない細胞が産まれ、いずれホルモン療法は効かなくなってしまいます。そのようなホルモン療法が効かない前立腺がんを、「去勢抵抗性前立腺がん」と呼びます。去勢抵抗性になると前立腺がん細胞はふたたび増殖を始めてしまいます。「転移」の無い前立腺にとどまっている前立腺がんに対しては、ホルモン療法を第一治療として行うことは基本的にありません。手術あるいは放射線治療で完全治癒を目指すのが一般的です。
ホルモン療法に用いる薬剤にはいくつか種類があり、飲み薬と注射薬、あるいはその併用が一般的です。おそらくそれぞれの薬の特徴やメカニズム、男性ホルモン低下によって起こり得る副作用について詳細に理解されている患者さんは多くないと想定します。なぜ医師がそのような薬を選択したのか、注射の役割、薬剤による作用・効果の違いについて、患者さん自身が少しでも理解を深めることで、前向きに納得して治療が続けられるようになると私は考えています。今回、前立腺がんに対するホルモン療法に使用する薬剤ついて、説明させていただきます。
②ホルモン療法～使用される薬剤について
１）抗アンドロゲン剤
男性ホルモンであるテストステロンは主に精巣（睾丸）から分泌されますが、副腎と呼ばれる臓器からも分泌されます。全テストステロンのうち95％は精巣由来で、副腎由来は5％と少量ですが、実は前立腺がんの増殖には副腎由来のテストステロンも大きく関わっていることが知られています。前立腺がんは、テストステロンが産生するジヒドロテストステロン（DHT）と呼ばれるタンパク質が前立腺がん細胞内部にあるアンドロゲン受容体という場所にくっつくことによって増殖します。
抗アンドロゲン剤はDHTがアンドロゲン受容体に結合する過程を阻害することで、前立腺がんの増殖を抑制する薬です。精巣、副腎両方から分泌されるDHTをブロックできます。よく使用される薬剤にはビカルタミド（カソデックス®）、フルタミド（オダイン®）があります。抗アンドロゲン薬によりDHTがブロックされることで、脳下垂体から分泌される黄体形成ホルモン（LH）（精巣にテストステロンを分泌を指令する脳のホルモンです）は増加し、精巣からのテストステロン分泌は軽度増加することがわかっています。
抗アンドロゲン剤によって起こり得る副作用には、女性化乳房、乳房の疼痛、ほてり、ホットフラッシュ、肝機能障害、性機能障害などがあります。そのうち、女性化乳房による乳房腫脹は 21％、乳房圧痛は32％の方に見られ頻度が高いことが報告されています。女性化乳房の発症時期は投与開始から6カ月以内が多いと言われています。この薬剤で女性化乳房が発症するメカニズムは、抗アンドロゲン薬投与により脳下垂体機能が亢進し、増加したテストステロンがアロマターゼというたんぱく質によって女性ホルモンの一種であるエストラジオールに変換されることで、乳腺組織の増殖が起こるためです。
抗アンドロゲン薬単独の治療では、テストステロン値が低下しないため、約60％の方で勃起などの性機能が保たれるという報告があり、また骨粗鬆症などの発生頻度も後述する注射薬よりも少ないことがわかっています（吉田茂ら 泌尿器外科 2013）。
この抗アンドロゲン薬は単独で用いられる場合と、後述するLH-RHアゴニストまたはアンタゴニストと併用して用いられる場合があります（CAB療法またはMAB療法と呼びます）。
２）LH-RH agonist （アゴニスト）
アゴニストとは、「作用薬 (作動薬)」のことを言い、生体内で働くことで神経伝達物質やホルモンなどと同様の機能を示す薬のこととされています。反対語はantagonist（アンタゴニスト）と呼ばれ、機能をブロックする「拮抗薬」のことを言います。
精巣でつくられる男性ホルモンは、脳の視床下部、下垂体でつくられるLH-RH（GnRH：性腺刺激ホルモン放出ホルモン)・LH（Gn：性腺刺激ホルモン)といったホルモンによってコントロールされています。
視床下部から分泌されるLH-RHは、下垂体にある受容体に結合してLHを分泌させ、その結果男性ホルモン(テストステロン)の分泌を促します。
LH-RHアゴニストは、LH-RHに似た構造の薬剤であり、LH-RHが受容体に結合するのを阻害します。その結果として、下垂体からのLH分泌がストップし、精巣からテストステロンが分泌されなくなるため、前立腺がんは縮小していきます。
LH-RHアゴニストには1ヵ月持続型、3ヵ月持続型、6ヵ月持続型などがあり、下腹部などに皮下注射します。リュープリン®、リュープロレリン®、ゾラデックス®などの薬剤が使用されています。
副作用として、性欲低下、ほてり、ホットフラッシュ、肝機能障害などがみられることがあります。また、初回のLH-RHアゴニスト投与直後にはテストステロンの一過性の上昇を認めるため、一過性の症状悪化(骨痛増強、排尿困難など)がみられることがあります。
３）LH-RH antagonist（アンタゴニスト）：ゴナックス®
LH-RH（GnRH）アンタゴニストは、脳の下垂体前葉にあるLH-RH受容体を直接的に阻害することにより、下垂体からのLHの分泌を直ちに抑制します。したがって、LH-RHアゴニストのように投与初期の一次的な男性ホルモンの上昇は見られないのが特徴です。LH-RHアゴニストと同様に、副作用として、性欲低下、ほてり、ホットフラッシュ、肝機能障害などがみられることがあります。また、注射部位の皮膚の炎症が起きる頻度がアゴニスト製剤と比較し多いですが、通常適切な治療で治すことができます。
男性ホルモン低下により生じ得る副作用
男性ホルモン低下により、図のように多彩な副作用が出現することがあります。どの副作用も重篤なことは極めて稀で、ホルモン治療が副作用で続けられないという患者さんはほとんどおりません。しかしながら、ホルモン治療を行うことによる骨密度低下による骨折には十分気を付ける必要があります。がん治療関連骨減少症（Cancer Treatment-Induced Bone Loss: CTIBL)はがん治療の問題点の一つであり、男女ともにホルモン療法を行っている患者さんが多くを占めています。ホルモン療法による骨量減少は骨粗鬆症・骨折を誘発し、患者さんの生活の質（QOL）を低下させ、全生存期間の短縮にもつながる可能性が指摘されています。副作用でホルモン治療継続が困難な場合には、間歇的ホルモン療法と呼ばれる、PSAが十分低下したら治療を一旦中止し、PSAがある程度の値まで上昇したら再度ホルモン療法を再開するという治療を行うことで、副作用の発生頻度を抑えられる可能性があります。
ホットフラッシュについて
男性ホルモン低下により出現する、ほてり、のぼせ、発汗、熱感、顔面紅潮などの更年期様症状のことをホットフラッシュと言います。ホルモン治療を行っている患者さんの50～80%に認めると言われています。これらの症状は男性更年期障害（LOH症候群）においても高頻度に出現する症状です。ホットフラッシュが出現するメカニズムは不明ですが、
体温調節中枢の刺激や血管拡張が原因の可能性が指摘されています。
ホットフラッシュの対策
ホットフラッシュは下記の対策をすることで予防できる可能性があります。
- 木綿などの吸湿性のよい下着や寝具をつける
- 外出時には発汗時に脱ぎやすい服装を選ぶ
- 市販のクーリング効果のある制汗剤を使用する
- 発汗時には蒸しタオルで汗を拭いたり、冷やした濡れタオルを用いて対処する
- 肉、乳製品などコレステロール値を上昇させる食品を制限し、大豆、お茶などコレステロールを低下させる食品を積極的に摂取する
- トリガーとなる強い香辛料やアルコールの摂取を控える
ホットフラッシュが重度で生活の質（QOL）が低下する場合には、治療として性ステロイドホルモン補充や漢方薬治療を行うことがあります。
アゴニストとアンタゴニストの違いは？
LH-RHアゴニスト、アンタゴニストどちらも世界中で前立腺がん治療に用いられており、治療効果に大きな相違はありません。しかしながら、より進行した前立腺がん患者には、アンタゴニストを用いた方が予後延長効果があったこと（Klotz Eur Urol 2014）や、アンタゴニストの方が心血管系の副作用（心筋梗塞や狭心症など）の頻度が少なかったこと（Albetrsen Eur Urol 2014）などが報告されており、初回診断時からかなり進行している前立腺がん患者さんや、心臓病の既往がある患者さんには、アンタゴニストであるゴナックスを用いるという考え方もあります®。飲み薬のLHRHアンタゴニストが海外では使用されていますが、日本ではまだ前立腺がん患者さんへの使用は認可されておりません。
４）併用療法
先述したように男性ホルモン(テストステロン)の約95％は精巣から分泌されていますが、約5％は副腎から産生されています。LHRHアゴニスト、あるいはアンタゴニストを使用することで精巣由来のテストステロンの分泌は抑制できますが、副腎由来の男性ホルモンは抑えることができません。副腎由来の男性ホルモンは5％と一見少ないように思えますが、実は前立腺がん細胞にとってはこの副腎由来の男性ホルモンもその成長に大きく関わっている可能性が指摘されました。そこで、精巣と副腎から分泌される男性ホルモン両方を最大限抑えることによって、よりホルモン療法の治療効果を高めることを目的とした併用療法が行われてきました。LHRHアゴニストあるいはアンタゴニストの注射薬に抗男性ホルモン薬の内服薬を併用する治療で、この併用療法は、CAB (combined androgen blockade)療法あるいはMAB (maximal androgen blockade) 療法と呼ばれています。日本人を対象にした研究では、骨転移のある前立腺がん患者さんへの治療として、このCAB療法が有効であることが示されたため、日本では併用療法を実施することが多い傾向があります。
５）アンドロゲン受容体拮抗薬、抗がん剤
去勢術を行っても病状が悪化する状態を「去勢抵抗性前立腺がん」（CRPC：castration-resistant prostate cancer）といいます。CRPCの状態になると、前立腺がんはタガが外れたように急速に進行していきます。
CRPCの治療には抗がん剤による化学療法や、アンドロゲン受容体拮抗薬と呼ばれる治療薬が使用されます。抗がん剤には、ドセタキセルやカバジタキセルと呼ばれる薬剤を用います。アンドロゲン受容体拮抗薬はより強力なホルモン治療薬です。前立腺がん細胞内にあるテストステロンを強力に抑えることで、従来のホルモン治療が効かない前立腺がん細胞を縮小させることができます。アビラテロン（ザイティガ®） 、エンザルタミド（イクスタンジ®） 、アパルタミド（アーリーダ®）などの薬剤が使用されます。近年は、去勢抵抗性前立腺がんになる前から、このアンドロゲン受容体拮抗薬を内服することが予後を延長することが証明され、主に転移がある状態で見つかった前立腺がん患者さんにはアンドロゲン受容体拮抗薬を初期治療として開始することが多くなりました。中野駅前ごんどう泌尿器科でもザイティガ® 、イクスタンジ® 、アーリーダ®などの薬物治療の継続が可能です。治療希望の方は一度受診して頂き、現在の治療内容やPSAの推移、体調などを確認させていただきます。